A Kentucky államban született. Van egy nővére. Apja a helyi televíziós társaságnál talk-show műsorvezető volt. 5 évesen már apja kamerája elé állt. Érettségi után beiratkozott a Észak-Kentucky Egyetemre. Nagybátyja, José Ferrer egy lóverseny témájú filmet forgatott, és George is kapott egy kis szerepet benne. George otthagyta az egyetemet a színészi pálya kedvéért. 1982-ben egész nyáron dohányt vágott és női cipőket árult, majd elindult Hollywoodban élő nagynénjéhez. George elkezdett castingokra járni, az első sikeres próbafelvétel következtében szerepelt egy hirdetésben, amelyben egy hatos csomagolású sört cipelt a hóna alatt. Clooney beiratkozott Milton Katselas kurzusára a The Beverly Hills Playhouse-ban, s az egyik előadáson felfigyelt rá egy ügynök. Első játékfilmszerepe a Grizzly II: The Predator című film volt, amit Budapesten forgatott és ami nem került bemutatásra. Azt követte a Return of the Killer Tomatoes című film. Játszott a Roseanne-szériában és különféle tucatnyi tévészériákban 10 éven keresztűl. A Vészhelyzetben (ER) dr. Doug Ross szerepét kapta meg. Hamar a nézők kedvence lett. Két Emmy-, és három Golden Globe-díjra is nevezték. Clooney öt szezonon át játszotta a sármos orvost 1994 és 1999 között. Végül Quentin Tarantino az Alkonyattól pirkadatig című mozijába hívta: alakítását az MTV Movie Awardjáaval jutalmazták. Majd az NBC népszerű sorozatában, a Jóbarátokban is felbukkant Noah Wylie társaságában. Mindketten a Vészhelyzetes karakterüket alakították, akik randiznak Monicával és Rachellel. 1996-ban Michelle Pfeiferrel szerepelt a Szép kis napban. Aztán Mimi Leder, a Vészhelyzet-sorozat egyik rendezője kérte fel a The Peacemaker főszerepére: Clooney ezredest alakított, aki egy ellopott atomrakétafejet kutat fel. Utána következett Batman jelmeze a Batman és Robinban, s ezért neki ítélték a legrosszabb párosnak járó Arany Málna-díjat.Következő filmjei a Mint a kámfor és a Sivatagi cápák voltak. Utóbbiban Mark Wahlberg lett a partnere, akivel aztán a Wolfgang Petersen rendezte Viharzónában ismét együtt játszott. Az Ó, testvér, merre visz az utad című film a Cannes-i Nemzetközi Filmfesztiválra is eljutott. A Coen-testvérek vígjátéka három szökött rabról szól, s részben Homérosz Odüsszeiáján alapul.