Súlyos asztmája miatt nem játszhatott a környékbeli gyerekekkel, így gyermekkori évei nagy részét a moziban töltötte. A munkásosztályból származó szüleivel, Charles és Catherine Scorsese-vel New York Little Italy részébe költözött, ahol többnyire szicíliaiak laktak. A katolikus nevelésben részesült Martin eredetileg papnak készült, de rájött, hogy az ő igazi hivatása a mozi. Beiratkozott a New York-i Egyetemre, ahol 1964-ben diplomázott film szakon. 1963-ban készítette első filmjét, egy 9 perces rövidfilmet, aminek címe Mit keres egy ilyen szép lány, egy olyen helyen mint ez? volt. Majd 1969-ben megrendezte első nagyjátékfilmjét a Ki kopog az ajtómon címen. A főszerepet Harvey Keitel játszotta, aki később állandó alkotótársa lett. Scorsese tanított a New York-i Egyetemen, tanítványai közé tartozott Oliver Stone is.